免疫检查点阻断疗法（ICB）为癌症治疗带来了革命性的变化，但由于肿瘤免疫抑制微环境中T细胞浸润不足、耗竭和失活，ICB疗法仅对部分患者有效。临床上，ICB疗法需要高频次、大剂量给药，存在免疫响应率低和脱靶效应等缺陷，严重限制了其临床适用性。因此，构建一种安全、高效的新型生物活性精准递送系统，持续克服PD-1/PD-L1免疫检查点抑制、促进效应T细胞的增殖和抗肿瘤活性仍然是一个巨大的挑战。

近日，中国科学院澳门十三第官方登录首页技术研究院蔡林涛研究员团队和南昌大学陈廷涛研究员课题组合作在Cell 旗下知名刊物Cell Reports上线发表了题为“T cell cascade regulation initiating systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics”的研究成果。该研究介绍了一种纳米工程益生菌“活药物工厂”，它能够在体内持续生物合成anti-PD-1抗体以缓解T细胞免疫抑制，同时能肿瘤微环境响应释放IL-12激动剂，有效促进T细胞的活化、增殖和浸润，从而为免疫检查点阻断提供了充足的免疫靶点（激活阈值），并通过对T细胞的“松刹车＋踩油门”实现其对肿瘤微环境的免疫级联调控与精准高效治疗。

文章上线截图

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114086

研究发现，纳米工程益生菌通过IL-12纳米激动剂显著促进T细胞的浸润、增殖和活化，并激活足够的效应T细胞靶点以增强anti-PD-1抗体介导的ICB治疗。然而，这一策略触发了一系列缓解和激活分子事件，这些事件能够重新激活耗竭的T细胞，从而实现全身性抗肿瘤应答。更重要的是，IL-12介导的T细胞活化和增殖触发IFN-γ分泌，进而上调肿瘤细胞PD-L1的表达。针对这一矛盾问题，工程益生菌通过生物合成anti-PD-1显著减少了PD-1暴露，从而阻止上调的PD-L1通过与PD-1/PD-L1结合而发挥抑制活性，因此IL-12与anti-PD-1级联调控机制成功克服了实体瘤免疫逃逸与免疫抑制效应。

此外，与商业化抗体相比，肿瘤靶向和定植的纳米工程益生菌可显著增加anti-PD-1 和 IL-12 的肿瘤局部积累，以高出 3 倍的根治率显著抑制肿瘤的生长和原位转移。单细胞质谱流式（CyTOF）分析结果发现，anti-PD-1/IL-12 能有效降低T细胞的PD-1暴露和CD25的表达级联促进T 细胞浸润和抗肿瘤活性，并以效应 CD8+ T 细胞依赖的方式根除了免疫难治型肿瘤。纳米工程益生菌“活药工厂”通过对 T 细胞级联调控恢复和激活了全身抗肿瘤免疫，并深入解析了免疫检查点封闭和细胞因子激活的免疫级联调控机制，实现效应T细胞从耗竭向免疫激活的范式转变。综上，这种基于生物“活药工厂”的靶向免疫治疗策略有效解决了ICB治疗的免疫响应率低、持续性差等关键科学难题，在未来肿瘤生物免疫治疗领域展现出巨大的临床应用潜力。

澳门十三第官方登录首页蔡林涛研究员、潘宏副研究员、郑明彬研究员与南昌大学陈廷涛研究员为论文通讯作者，廖健洪博士为论文第一作者，澳门十三第官方登录首页为论文第一单位。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金、深圳市科技计划与深圳市医学研究专项等多个项目的大力支持与帮助。

纳米工程益生菌“活药工厂”的免疫级联调控机制及其抗肿瘤治疗研究示意图